強生(shēng)、輝瑞等全球Top20藥企爲何紛紛選擇同一(yī)技術布局小(xiǎo)分(fēn)子新藥研發？

發布日期：2022-03-11 18:11
2017年，GSK關閉上海張江的神經疾病研發中(zhōng)心；禮來制藥關閉上海張江的中(zhōng)國研發中(zhōng)心；2016年，諾華關閉細胞和基因療法部門；2015年，艾伯維關閉腎病研究中(zhōng)心。......與過去(qù)15年跨國藥企争先在華建立研發中(zhōng)心的繁榮景象相比，近幾年跨國大(dà)藥企對其在華研發中(zhōng)心及投入資(zī)源的大(dà)幅削減甚至關閉，讓人不免對新藥研發前景擔憂。
據德勤2017年12月發布的報告，2017年新藥研發的投資(zī)回報率僅爲3.2%，上市一(yī)款新藥的成本高達19.9億美元。

除了巨大(dà)的研發投入，通常新藥上市時，最初化合物(wù)專利保護期也所剩無幾，觸底可見的專利保護期甚至無法支持到新藥銷售峰值就要面對仿制藥的圍攻及專利挑戰。
在保證新藥質量前提下(xià)，如何縮短研發周期，提高成功率成爲所有制藥人關心的話(huà)題。無論是合作研發，IP-VC-CRO，整體(tǐ)外(wài)包等模式，還是深入研究靶點，提高篩選技術等手段，科學家們都在進行積極嘗試。
2018年6月，阿斯利康的科學家統計了2016年-2017年間發表在《Journal of Medicinal Chemistry》的66篇新藥研發類文章以探讨常用的藥物(wù)發現策略，總結出5種常用的技術，包括基于已知(zhī)結構化合物(wù)的衍生(shēng)物(wù)方法、随機高通量篩選、基于結構的藥物(wù)設計、基于片段的先導化合物(wù)發現及DNA編碼化合物(wù)庫篩選。其中(zhōng)DNA編碼化合物(wù)庫技術是新藥研發中(zhōng)的新興技術之一(yī)，在過去(qù)幾年時間裏取得了巨大(dà)發展，受到國内外(wài)大(dà)藥企及投資(zī)人的青睐。
有報道稱，阿斯利康曾表示使用DEL技術是促使其研發生(shēng)産率發生(shēng)好轉的原因之一(yī)。
對1992年-2018年7月期間被PubMed數據庫收錄的DNA編碼化合物(wù)庫技術相關文獻分(fēn)析，在學術界和工(gōng)業界，DNA編碼化合物(wù)庫技術的研究與應用自2012年開(kāi)始呈現上升趨勢，衆多基于DEL技術的新藥研發成果、大(dà)型交易合作及從事DNA編碼化合物(wù)庫的公司也自這一(yī)時間節點開(kāi)始密集出現。大(dà)型合作交易如Sanofi與DICE合同總金額23億美元的新藥研發合作。
1992-2018年收錄在pubmed中(zhōng)基于DNA編碼化合物(wù)庫技術的文獻分(fēn)類 據進一(yī)步統計，全球Top 20（按2016年銷售額排名）的藥企中(zhōng)，有19個通過外(wài)部合作或内部研發方式利用DNA編碼化合物(wù)庫技術布局新藥研發。
 
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DNA編碼化合物(wù)庫技術賦能新藥研發

傳統的化合物(wù)庫，受限于化合物(wù)合成成本高，存儲空間要求大(dà)，篩選條件要求嚴苛及自動化程度要求高諸多限制，可供篩選的化合物(wù)庫的容量往往在百萬級。而先導化合物(wù)發現的重要條件就是需要有足夠數量的化合物(wù)可供篩選。大(dà)型化合物(wù)庫常需要經過數十年積累及大(dà)量持續的資(zī)金投入，對于中(zhōng)國緻力于新藥研發的公司，用常規方法建造一(yī)個數百萬級的化合物(wù)庫并非最佳選擇。但科學家們追求更大(dà)化學空間的腳步從未停歇，并将目光聚集到了DNA編碼化合物(wù)庫技術領域。
RIP1抑制劑的發現就是DNA編碼化合物(wù)技術應用的典型案例。
立項之初，葛蘭素史克科學家Harris等分(fēn)别使用基于熒光偏振篩選手段對内部包含40000化合物(wù)的激酶庫進行篩選，同時使用高通量篩選技術對包含200萬化合物(wù)的庫進行篩選，均未得到理想的先導化合物(wù)。最後通過DNA編碼化合物(wù)庫技術對77億化合物(wù)進行篩選，一(yī)次性得到了能夠特異性與RIP1靶點結合并高效阻斷TNF依賴的細胞通路的苗頭化合物(wù)GSK481。在後續優化過程中(zhōng)，僅修改了雜(zá)環上兩個原子後直接進入臨床，目前該化合物(wù)處于II期臨床研究。
相對于傳統技術，DNA編碼化合物(wù)庫不僅能夠觸及更廣闊的化學空間，由于對試劑需求量，硬件設施等要求相對更易實現，合成及篩選成本顯著降低。

相對于傳統技術，DEL技術不僅在篩選化合物(wù)數量及成本上有優勢，在篩選效率及時間上也有優勢。
通常合成一(yī)個DNA編碼化合物(wù)庫僅需幾周時間，篩選百億級化合物(wù)僅需幾個月，很大(dà)程度上縮短了新藥發現周期。此外(wài)，該技術針對成熟靶點能夠快速高效發現全新結構的化合物(wù)，避免低水平重複；針對傳統認爲小(xiǎo)分(fēn)子成藥困難的靶點能夠篩選到苗頭化合物(wù)，例如PPI類靶點，IL17靶點；針對新興靶點能夠高效尋找到Starting Point, 爲快速開(kāi)展後續研究搶占該領域先機提供可能。
DNA編碼化合物(wù)庫技術能夠針對傳統靶點，具有挑戰性的靶點及新興靶點進行篩選并成功産生(shēng)優質苗頭化合物(wù)Med. Chem. Commun., 2016,7, 1898-1909 
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中(zhōng)國應對新藥研發危機的策略

DNA編碼化合物(wù)庫技術是多學科高度整合的技術平台，目前全球能夠規模化對外(wài)提供基于DNA編碼化合物(wù)庫進行新藥研發合作的主要有X-Chem、Nuevolution及HitGen(成都先導)。
其中(zhōng)，作爲中(zhōng)國第一(yī)家基于DNA編碼化合物(wù)庫技術從事新藥研發的生(shēng)物(wù)技術公司，2015年至今，該公司公開(kāi)了22個新藥研發合作夥伴，其中(zhōng)不乏與輝瑞，默沙東等的不斷擴大(dà)合作。
成都先導部分(fēn)公開(kāi)合作夥伴（按合作時間排序）數據來源：成都先導官網 全球範圍内，據各公司網站等公開(kāi)數據不完全統計，2015年至今，全球公開(kāi)的基于DNA編碼化合物(wù)庫技術的新藥研發合作數量爲64個，成都先導合作數量占比34.4%，美國X-Chem占比25%，丹麥Nuevolution占比12.5%。
2015-2018全球公開(kāi)的基于DNA編碼化合物(wù)庫技術的合作分(fēn)布（全球公開(kāi)交易總數量：64個） DNA編碼化合物(wù)庫技術能夠針對某個疾病機理，篩選到其他技術可能錯過的優質先導化合物(wù)，保證了篩選的廣度，提高了篩選的效率，爲中(zhōng)國本土緻力于新藥研發的生(shēng)物(wù)技術公司或轉型中(zhōng)的傳統藥企在熱門靶點或新興靶點上布局、低成本高效進行新藥研發提供了新的解決方案。 
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結語：創新引領未來

新藥研發的根本目的是在未滿足治療需求的疾病領域不斷尋找到能夠有效調控疾病靶點的新分(fēn)子實體(tǐ)。雖然在與疾病漫長的鬥争中(zhōng)，人類成功将許多惡性疾病轉變成慢(màn)性病，許多慢(màn)性病被治愈，但這場戰争遠未結束，更加“頑固”的疾病随着科學技術的發展而被發現，成爲影響人類生(shēng)活質量的新威脅。
面對新的挑戰，創新勢在必行。
正如标題所抛出的問題，全球Top20的藥企中(zhōng)有19個選擇利用DNA編碼化合物(wù)庫技術布局新藥研發，一(yī)方面證明了該技術在新藥研發中(zhōng)的巨大(dà)潛力，另一(yī)方面也說明在嚴峻的挑戰面前，即便是跨國藥企，采用創新技術進行新藥研發也是快速實現企業戰略目标的重要手段。